崇祯十七年，李自成攻破北京城，崇祯皇帝自缢于煤山，大明王朝轰然崩塌。吴三桂献山海关投降，摄政王多尔衮率领八旗大军入关，博洛亦随军出征。山海关一片石之战，大顺军在八旗铁骑与关宁军的夹击之下全线溃败，博洛率军一路追击李自成的败兵，斩敌无数，屡立战功。清军定鼎北京之后，博洛因功晋封贝勒。不久之后，他便跟随豫亲王多铎挥师西进，征战河南，与李自成的大顺军主力在潼关展开决战。
潼关之战打得异常惨烈，李自成凭借潼关天险，布置了重兵防守，多铎数次强攻都未能得手，伤亡不小。关键时刻，博洛献上计策，一面以主力正面佯攻，吸引守军注意力，一面分兵从侧面山路迂回，绕到潼关守军的后方夹击。同时他还指挥调来的红衣大炮，日夜不停地轰击潼关城墙，将城墙轰开了数道缺口。在两面夹击之下，大顺军终于支撑不住，全线溃败，清军顺利攻克潼关，而后乘胜追击，一举拿下了西安城，将李自成的势力彻底赶出了陕西。
攻破西安之后，多铎兵分两路，博洛率领一路大军南下，进军江南。他指挥清军势如破竹，一路连战连捷，连续攻克常州、苏州、杭州等江南重镇，兵锋所指，明军望风而降。当时在杭州监国的潞王朱常淓，眼见清军兵临城下，早已吓得魂飞魄散，根本不敢组织抵抗，直接开城献降。而淮王朱常清得知杭州失守的消息，也从绍兴赶来，向博洛投降。江南膏腴之地，几乎不费吹灰之力便落入了清廷手中。
拿下杭州之后，博洛又率军攻克嘉兴，兵临吴江，与明将吴易率领的抗清义军展开激战。吴易凭借太湖的水网地形，多次袭扰清军，博洛调集水师与陆军配