后来由于起义军内部不和，经常爆发火并，给了明军可乘之机，张献忠的直属领导高迎祥被杀，而张献忠为了保全性命，暂时接受了明王朝的招安。正是此次招安，给了张献忠再次举起义旗的契机。
坐断西南，称帝登基
其实在投降明军之前，张献忠就为日后再举义旗做了准备：他把自己麾下数万将士借“遣散”之名散布在中原各处，好日后再次起义时随时响应他。因此张献忠投降明军的时候，麾下部队仅仅一两千人。
而此时明军内部也犯了个致命的错误，那就是看张献忠投降时部队人数这么少，认为张献忠日后不成大器，对张献忠不屑一顾，因此让张献忠有了充足的发展时间。
公元1639年，张献忠在湖北谷城再次高举义旗反叛明王朝，并且大开粮仓救济周边的百姓。此举得到了周围数十万百姓的拥戴和追随。不光如此，张献忠还把谷城以及周边城县官吏贪污的证据写在了城墙上，让百姓们看清了明王朝的腐败，此举也让百姓更加拥戴张献忠。
张献忠的再举义旗也得到了其他义军的快速响应，义军首领罗汝才、马守应等纷纷率部前往谷城与张献忠汇合，远在河北的李自成也率领部队重整旗鼓，各地蜂拥的义军再次让本就腐朽不堪的明王朝变得摇摇欲坠。
正所谓“百足之虫死而不僵”，张献忠的起义军固然强大，但一时间仍旧不是明军的对手。公元1640年，张献忠在湖北被明朝名将左良玉击败，只得率部向西突围。
一番血战之后，张献忠部队虽然突围成功，但是刚到四川地界就遭到了湖广、四川、陕西等多方面明军的围攻，张献忠的部队死伤惨重，被明军包围在兴安城，局势危在旦夕。
就在此时，张献忠听从了谋士的建议，派人带重金贿赂左良玉并说道：古人云“养寇自重”，正是由于我张献忠的存在，才让你左良玉掌兵权，一旦我死了，你也离死不远了。
左良玉听从张献忠的话放松了警惕，而张献忠则乘机率部成功突围，一路向西，正式进入四川。
四川四面环山易守难攻，张献忠进入四川之后得到了难得的喘息机会。经过半年多的发展，张献忠的势力得到了充分的恢复与发展，而川外的湖广、中原地区仍旧战乱频繁，张献忠认为此时是出川打击明军的