嘉禾四年（235年），王夫人诞下孙休。
赤乌十年（247年），孙休年方十三，开始跟随中书郎谢慈、郎中盛冲研习学问。
赤乌末年（250年），孙权为孙休聘娶朱据之女为妃。
太元元年（252年）正月，孙休受封琅琊王，出镇虎林。四月，孙权驾崩，其异母弟孙亮继位，太傅诸葛恪执掌朝政。诸葛恪不愿宗室诸王盘踞长江沿岸战略要地，遂将孙休迁往丹阳郡。
孙休与丹阳太守李衡多有不和，李衡屡次依仗律法侵扰约束孙休。孙休不堪其扰，上奏请求迁徙他郡，朝廷随即下诏，令其夫妇迁居会稽。
孙休在会稽居住六年，乐善好施、敬慕贤才，与会稽太守濮阳兴、左右将督张布相交甚厚。其间他曾梦