林根生陷入了深深的思索。
首先，自然就是克服C481S耐药突变。
这里其实考验的就是生物大分子与化学知识了。
林根生仔细思索。
最后，锁定了氰基丙烯酰胺。
原因很简单，氰基丙烯酰胺的不饱和羰基有中等亲电性，可以在在生理ph下和C481的巯基形成可逆结合。
此外，针对耐药性，也可以在邻位引入金刚烷基团。
金刚烷基团的刚性结构可以让C481S突变体的S481侧链偏离最佳结合构象。
简单来说，就是通过空间位阻阻止C481S突变体接近。
就像是护花使者。
“针对第一个要求，以氰基丙烯酰胺作为可逆共价键的主体，和BTK的C481残基形成Michael加合物……此外引入金刚烷基团！”
林根生眼睛一亮。
这个想法可行。
至于有没有巨大缺陷，他已经没有时间验证了。
一共就半个小时的时间，几乎可以说没有半点停顿的可能，必须赶进度。
因而有了第一个要求的应对方案后，他不再纠结一秒钟，转头立马投入了第二个要求的攻坚。
“第二点是要选择性地压制ITK……
“ITK的ATP结合口袋存在带负电的Glu347残基，其与羧酸基团产生静电排斥。
“此外，BTK的同源位点又是中性残基Val416，不受电荷影响……”
林根生脑子飞速转动。
最终，他选择了引入羧酸基团这一简单粗暴的方法。
至于更多的细节处理，只有等四个要求全解决后，才有时间来考虑了。
“第三点，脑渗透率。
“之前我就有这方面的研究经验，清楚记得毛细血管内皮细胞的MFSD2A转运体可以特异性识别脂肪酸样分子。
“所以想要提高脑渗透率，只要让抑制剂被误判为‘脂肪酸分子’就足够了。
“这就要动分子层面的东西了……采用苯并噻吩环？”
“……”
“最后一个，代谢稳定性。
“或许可以对苄位氢进行氘代，并且引入邻位氟原子？
“现有的研究表明，C-D键比C-H键解离能高1-2kcal/mol，可以减缓CYP3A4的氧化代谢。另外引入的氟原子也能阻断CYP2D6的羟基化位点……”
林根生此刻只觉得脑袋都要冒烟了。
这几天舟车劳顿，他几乎没休息过，这会儿直接高强度脑力工作，