天宝八年(749)十一月，吐火罗(在今阿富汗北部)叶护失里伽罗上表唐廷说，朅师国(在今巴基斯坦北部奇特拉尔)王亲附吐蕃，受小勃律镇军困苦，运粮受阻，欲发兵击破朅师国，请求唐朝调发安西兵助战，来年正月至小勃律，六月进至大勃律。安西四镇节度使高仙芝奉命出军，遂于翌年二月击破朅师国，俘虏其国王勃特没。三月，唐廷册立勃特没之兄素迦为朅师王。
怛逻斯战役之败
天宝八年十二月，高仙芝上奏石国(昭武九姓之一)无蕃礼节，请求进讨。经唐廷允许后，遂发兵进攻石国。高仙芝派人先与石国约和，然后乘其不备，出兵掩袭，遂俘虏石国王及其部众，胜利而归，并尽杀其老弱。高仙芝为人贪婪，掠得石国瑟瑟(碧珠)十余斛，黄金五六骆驼，“其余口马杂货称是，皆入其家”。!
天宝十年(751)正月，高仙芝入朝，献其所俘获的突骑施可汗、吐蕃酋长、石国王、朅师王。玄宗以其功勋卓著，加授开府仪同三司。不久，又任命他为武威太守，并代安思顺为河西节度使，但由于安思顺讽劝部下“割耳剺面”苦苦相留，此令未能实行。遂改任右羽林大将军。
高仙芝以欺诈的手段攻破了石国，并大肆杀掠，石国王子将此遍告昭武诸胡，激起了他们的愤慨，便暗中联合大食国共同进攻安西四镇。高仙芝获知此事后，遂于其年四月亲率蕃、汉兵数万进攻大食，深入其境七百余里，至怛逻斯城(今哈萨克江布尔城附近)，与大食军遭遇，双方激战五日，未见胜负。在双方相持的重要时刻，唐军中的葛罗禄部众突然叛变，与大食夹击唐军，高仙芝大败，趁夜间逃跑。由于道路阻隘，拔汗那部众又在前面挡住去路，人马壅塞道路，幸亏右威卫将军李嗣业奋起大棒，为他杀开一条血路，才得以逃脱。这次战役，“士卒死亡略尽，所余才千余人”。
枉死于宦官的屠刀下
天宝十四年(755)，高仙芝封为密云郡公。十一月，安禄山