咒水之难
暂时有了安身之地，永历君臣开始了寄人篱下的生活。习惯了纸醉金迷的南明朝臣不几日便故态复萌，不图进取，苟且偷安。
顺治18年(1661)5月23日，缅王的弟弟莽白发动宫廷政变，处死缅王自立。新王派使者向永历帝索取贺礼，此时的永历帝已拿不出像样的东西，遂以其事不正为由不送贺礼，因而激怒了莽白。莽白决定铲除永历随行官员，派人通知永历朝臣过江议事。鉴于双方关系紧张，南明文武官员心怀疑惧都不敢前往。缅王又遣人来说，此去只是缅王邀请群臣饮咒水盟誓，以增强双方的信任，否则关系断绝。在缅方坚持下，次日，马吉翔及其他大小官员参加饮咒水盟誓。文武官员一到达盟誓地点就遭到缅兵攻击，被骗来饮咒水的官员全部遇难。
缅军随即突入永历君臣住所，把永历帝、太后、皇后、太子等25人集中于一所小屋内。永历帝妃妾等百余人大都自缢而死。为防永历帝自尽，缅王又遣人前来抚慰，送来一些生活用品，幸存人员方得苟延残喘。
难逃一死
永历帝留在缅甸，终究是一个祸患。1660年，吴三桂几次上疏清廷，力主入缅进讨，清廷采纳了吴三桂的意见，派出八旗兵由北京前往云南，会同吴三桂一起进兵缅甸，捉拿永历帝。随着清政权的逐步稳固，缅甸政府也不愿为收留南明流亡政权而得罪中国的实际统治者。李定国等明朝将领为迎回永历帝一再与缅方兵戎相见，清军又将入境进讨，使得缅甸政府不得不为本国的安全考虑。顺治18年(1661)正月初六，缅王派使者到云南，提出以交出永历帝为条件请清军合攻李定国。吴三桂立刻答应了缅方的请求。顺治18年(1661)8月24日，吴三桂率兵由昆明分两路西进。
不久，清军迫近缅都，缅王派人将永历帝及其随从移交给清军。吴三桂随即撤出缅境。康熙元年(1662)3月，永历帝及其眷属被押回云南昆明。吴三桂认为若押解回北京，路途十分遥远，担心发生意外，建议就地处决，清廷准奏。4月，永历帝被处死。南明永历朝廷至此烟消云散。
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在晚明的最后几十年中，南明政权曾希望借助于天主教的力量，弘光帝就曾派人去澳门搬兵求援，而永历帝作为南明政权最后一个即帝位