动摇了王皇后的地位后，武则天本着痛打落水狗的精神，一路向前又开始了第二次谋杀。
公元655年(唐高宗永徽六年)，在武则天强大的12级枕边风吹拂下，唐高宗终于废去王氏后位及萧氏妃位，贬为庶人，打入后宫最不想去的宫——冷宫。此外，为了泄愤，她又将王氏改为蟒氏，萧氏为枭氏，把这两个极具侮辱性的字眼深深烙在她们身上。然而不久后，唐高宗李治因为思念二人，就到囚禁的地方去看望，却只看到一个送饭的小洞，看不到人，便大呼说：“皇后、淑妃安在?”
王皇后哭着回答：“妾等得罪，废弃为宫婢，何得更有尊称，名为皇后?”只是向高宗提出将此冷宫改为“迥心院”(《旧唐书·后妃传》)。
遍布宫中的眼线很快将此事告诉了武则天，她果断地挥起屠刀，下令对王、萧二人各杖一百，砍去手足，浸于在酒中，名曰“骨醉”。几天后，王氏被折磨死，时年约28岁。自此，武则天彻底扫清了自己在后宫的全部障碍，实现了由小老婆到大老婆的升级。
打倒了宫内的敌人，武则天又向宫外的敌人开刀了。在唐高宗废除王皇后改立武则天的过程中，以长孙无忌、褚遂良等人为代表的元老重臣们投反对票，而以许敬宗、李义府为代表的另一批中下级臣僚则投了赞成票。然而长孙无忌既是唐高宗的舅舅，又是唐太宗顾托掌权的重臣，官居太尉，掌握兵权，所以他的意见对唐高宗的决策影响极大。
武则天曾幻想争取长孙无忌的支持，但这位国舅爷天生的门神像，水火不进，无奈之下，武则天不得不放弃争取元老重臣支持的想法，决心让这些老不死的去死。
第三次谋杀悄然登场。
为此，武则天本着敌人的敌人就是朋友的想法，拉拢了一批对长孙无忌等不满的大臣，如许敬宗、李义府、崔义玄、袁公瑜等人，让他们为自己说话、造舆论，和元老们比嗓门。毕竟年轻人有力气，嗓门大，永徽六年(655年)，唐高宗终于不顾大臣们的冒死极谏，册立武则天为皇后。之后，褚遂良被远贬蛮荒之地，唯有长孙无忌凭借自己是高宗的舅舅的关系得以幸免。
显庆四年(659年)，在武则天的授意下，许敬宗费尽心思处理太子洗马韦季方和监察御史李巢朋党案之机，诬奏韦季方与长孙元忌构陷忠臣近戚，要使权归无忌，伺机